Die Handlung spielt im Jahr 1992. Die Haupt- und Spielfigur Carl Johnson („CJ“) kehrt nach Los Santos zurück, da seine Mutter ermordet wurde. Die letzten fünf Jahre lebte er in Liberty City, da er sich von seiner kriminellen Vergangenheit distanzieren wollte. Kaum in der Stadt angekommen, schieben drei korrupte Polizisten, unter anderem Officer Frank Tenpenny und Officer Pulaski, ihm den Mord an einem Polizisten in die Schuhe. Außerdem muss er feststellen, dass seine alte Gang wegen Drogenproblemen auseinandergebrochen ist. Im Folgenden versucht er nun, mit der Hilfe seines Bruders Sean Sweet Johnson seine „Hood“ (Nachbarschaft) vom Drogenhandel zu befreien. Doch er scheitert damit: Officer Tenpenny und einige seiner alten Gangmitglieder haben nicht dieselben Ideale, sondern eher finanzielle Interessen. Er wird verraten und muss die Stadt verlassen. Sein Bruder wird verhaftet.

Mit der Hilfe von Cesar Vialpando, dem Freund seiner Schwester Kendl, gelingt es CJ, in San Fierro eine Autowerkstatt zu eröffnen und im weiteren Verlauf der Geschichte ein Autohaus zu erwerben. Diese Handlungen führen dazu, dass er im Laufe der Zeit Mike Toreno kennen lernt. Dieser ist ein Agent einer Regierungsbehörde und verspricht, ihm zu helfen, wenn CJ im Gegenzug einige Aufträge für ihn erledigt. Diese Aufträge führen CJ im Verlauf des Spiels auch nach Las Venturas, wo er sich zum Casinobesitzer hocharbeitet, und schließlich wieder nach Los Santos, wo er der Manager des Rappers Madd Dogg wird.

Toreno hält sein Versprechen ein und der Bruder von CJ wird tatsächlich freigelassen. Sein Bruder ist aber von seinem Erfolg wenig beeindruckt und wirft ihm vor, sich nicht um die „Hood“ gekümmert zu haben. CJ bleibt nichts anderes übrig, als sich wieder mit den Gangs und Officer Frank Tenpenny zu beschäftigen. Tenpenny wird letztlich vor Gericht gestellt, wird aber freigesprochen. Dies führt dazu, dass in der Stadt Unruhen ausbrechen, da Tenpenny in der ganzen Stadt als ein korrupter Polizist bekannt ist. In dieser Situation gelingt es CJ nun, die Gangmitglieder, die ihn verraten haben, zu töten und Officer Tenpenny in einer Verfolgungsjagd schwer zu verletzen. Tenpenny stirbt dann an den Folgen seiner Verletzungen.

Mit GTA: San Andreas wurden einige technische Verbesserungen realisiert, wie die dynamische Echtzeitberechnung der Schatten und die Simulierung von Wetterphänomenen, wie Regen, Nebel, Sandstürme und das Flimmern der Luft bei starker Hitze. Die Sichtweite in der Landschaft ist zwei bis vier Mal größer als bei den Vorgängern. Die Ladebildschirme, die in den früheren Versionen auftauchten, wenn der Spieler von einer Insel zu einer anderen wechselte, konnten vermieden werden.